纳米药物制剂项目合作

　　自从纳米材料问世以来，由于其本身独特的“尺寸效应”而引起国内外专家的关注，纳米材料的理化性质既不同于大块的颗粒材料，也不同于微小的分子材料，它所具有的量子尺寸效应和宏观量子隧道效应使它在生物医学领域表现出异常优秀的性能，被誉为今后二十年内会对人类生活产生重大影响的十大技术之一。
　　目前，纳米技术已快速进入药物制剂领域，纯药物纳米粒子(即裸体的纳米药物粒子)的制造技术在各类文献中已报道了十多种方法，如高能球磨法、乳化聚合法、天然高分子法、液中干燥法、凝聚扩散法、惰性气体真空冷凝法、溶胶-凝胶法、塑性变形法、均匀沉淀法、气溶胶法、反胶束法、无定型晶化法等。用上述方法之一或几种方法联用，几乎能把现有的一切药物制成纳米粒子，不管是极性药物或非极性药物，也不管是西药或中药提取物。
　　但是，纯粹的药物纳米粒子(即裸体的纳米药物粒子)与现有的分子型药物相比，并没有十分明显的优越性， 其主要缺陷有三点：一是纯药物纳米粒子进入机体后溶解速度仍然很快，缓释特性和靶向性不明显，药物在血管内冲击强度仍较大、消失快、药效短、不能平稳释放；二是由于纯药物纳米粒子在体内靶向性不明显，所以仍然对非治疗组织和器官产生较大的毒副作用；三是纯药物纳米粒子尚不能防止胃肠道内消化酶或消化液对药物的破坏失效和对胃肠道的刺激性。
　　鉴于上述，若用高分子医用生物材料把纯药物纳米粒子包埋起来，制成纳米级药物微球，则会使纳米药物的性能发生革命性的飞跃!

　　一、 纳米级胰岛素微球口服液 (已报专利)
　　［透射电子显微镜底片号：C25704 微球平均粒径240纳米，武汉大学测试中心］
　　糖尿病(Diabetes mellitus)是一种由内分泌失调而引起糖代谢紊乱的疾病，其死亡率是仅次于心血管疾病、癌症的第三大致死疾病，据2002年6月在北京召开的第五届国际糖尿病联盟西太平洋大会报道，到2005年全球糖尿病患者人数将达到3亿人，仅我国糖尿病患者人数现在已激增到3000万人以上，国内外的发病率均高达3.2%左右，给人类造成巨大的痛苦和折磨。
　　胰岛素是治疗糖尿病最有效的药物，即是对于非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)，现代新的治疗方法仍用胰岛素连续二周强化治疗，然后通过饮食进行控制，而不服用其它任何降糖药物(2002、6、4，健康报)。但胰岛素是一种多肽类的生物活性药物，口服时会受胃肠道内消化酶的破坏而失效，所以目前只能用皮下注射、肌肉注射或静脉注射的方式进行治疗，每天注射，不但费用高、麻烦大，而且注射部位会引起硬结和脂肪萎缩，给患者造成极大的痛苦和精神压力。若胰岛素能实现口服化，将是糖尿病治疗的一大突破!
　　本发明的目的即在于提供一种既能够防止胰岛素被消化酶破坏、又能使胰岛素平稳释放、有协同治疗功效、生物利用度极高的纳米胰岛素口服制剂。
　　本发明的目的是这样来实现的：纳米胰岛素口服制剂以中药血竭为载体，以胰岛素固体粒子为芯核，载体包埋芯核构成纳米级胰岛素微球，纳米级胰岛素微球的平均粒径小于300纳米，根据需要也可控制平均粒径小于100纳米。把纳米级胰岛素微球分散于水性或非水性液体溶液中可构成多种类型的纳米胰岛素口服液，把纳米级胰岛素微球与辅料混合，可构成纳米胰岛素片剂、胶囊剂、贴剂、喷剂等。
　　本胰岛素口服液的诞生将标志着胰岛素只能注射不能口服的时代成为历史!动物实验中，通过插管胃内给药，10h后血糖即降低56%，持续时间4～6天。
　　本发明中的血竭为一种珍贵的中药，古人称麒麟竭，是由热带雨林龙血树脂提炼出的一种纯天然药物，江泽民总书记曾在珍贵的龙血树前留影。血竭在我国的记载及应用已有一千五百多年的历史，被誉为“活血圣药”，其化学成份为五个已知的芳香族化合物和一个命名为血竭皂甙的甾体皂甙。中药血竭具有抗菌、活血化瘀、消肿止痛、祛腐生肌、止溃敛疮、加速微循环、促进细胞新陈代谢等多种功能，临床上用于治疗冠心病、心绞痛、脑血栓、脑出血、混合性中风、脑中风后遗症、脑外伤、老年性痴呆、糖尿病、肝炎、消化道出血、骨折、痔疮、脉管炎等。更可贵的是血竭本身也是一种优秀的载体材料，动物实验中，用纳米血竭静脉注射，当用量相当于口服剂量时仍末观察到毒性反应(相当于人每次用血竭1.5克静脉血管注射)，偶然又看到有部分动物出现性功能亢进现象。把纳米血竭与多量消化酶和消化液混合，连续观察7天，末见血竭分解，说明血竭具有保护包埋物免受消化酶和消化液的破坏及避免对胃肠道刺激的可靠功能。血竭在机体内可生物降解吸收，对水分子有较高的隔离性能，属于天然的优秀医用生物材料。
　　本发明中的中药血竭本身也是治疗糖尿病的优秀良药，口服后由血竭包埋的胰岛素纳米粒子在肠道内由小肠绒毛的尖部直接吸收进入血液循环，在血竭降解吸收的过程中胰岛素逐渐平稳释放，二者一为西药，一为中药，中西药结合，相互协同，标本兼治。
经济效益分析：糖尿病为终身疾病，用药时间长、费用大，仅我国就有病人3000万以上，全球病人2亿以上，每人花费100元，效益即在几十亿以上。

　　二、 纳米级靶向抗癌微球 (已报专利)
　　［透射电子显微镜底片号：A25696 微球平均粒径≤100纳米，武汉大学测试中心］
　　近些年来，由于农药泛滥、环境污染和烟酒横行，致使肝癌、肺癌、淋巴系统恶性肿瘤等急速上升，给人类造成极大的恐怖和折磨。
　　恶性肿瘤的主要治疗方法之一是药物治疗，但目前的抗癌药大都缺乏靶向性，对肿瘤组织的选择性较差，从而导致疗效低、毒性大、转移灶难以控制的不良局面。若把抗癌药制成纳米级靶向抗癌微球，对于靶向治疗恶性肿瘤和手术后癌细胞的淋巴-血管扩散转移将是一个重大性进展!
　　本发明的目的即在于提供一种对肝癌、肺癌、淋巴系统恶性肿瘤、扩散转移的癌细胞等能自动导向、选择性强、治疗指数高、毒副作用小、使用简便、剂型多样的纳米级靶向抗癌微球。
　　本发明的目的是这样来实现的：纳米级靶向抗癌微球以中药血竭为载体，或以血竭加少量聚氰基丙烯酸异丁酯(PiBCA)或乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体，以1～3种常用抗癌药物(如阿霉素、丝裂霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、顺铂、卡铂、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、长春新硷、干扰素、华蟾素等)为芯核，载体包埋芯核构成纳米级靶向抗癌微球，纳米级靶向抗癌微球的平均粒径小于100纳米，纳米级靶向抗癌微球的冻干结晶粉剂可构成多种规格的注射剂，纳米级靶向抗癌微球分散于水性或非水性液体中可构成多种类型的注射液和口服液，纳米级靶向微球与辅料混合可构成片剂、胶囊剂、贴剂、喷剂等。
　　靶向药物制剂(targeted drug delivery system)是能将药物送达目标部位的制剂，如结合有单克隆抗体的“导弹药物”，但该导弹药物在体内易被网状内皮系统(RES)吞食而非选择性消除，且成本昂贵不易推广应用。为此，日本一个研究小组根据聚合物的特性，解决了载体被RES非选择性清除的难题，他们把载体的尺寸降低到100纳米以下，有效地防止了被RES非选择性清除。由于100纳米以下的载体粒子具有胶体胶束的性质，所以很容易在肿瘤部位滞留并在肿瘤内部特异性积累。
　　纳米级靶向微球易于聚集在肿瘤部位的原因有三点：一是癌细胞(增殖性极强)对纳米级靶向微球的吞噬性强大；二是纳米级靶向微球能从肿瘤内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内；三是肿瘤的血管壁对纳米级靶向微球有特异的生物粘附性。
　　纳米级靶向微球经静脉给药后，可以被淋巴系统吸收，若干时间后60～90%分布于肝，3～15%分布于肺，2～10分布于淋巴器官，身体其它部位分布很少。所以本发明的纳米级靶向抗癌微球对肝癌、肺癌、淋巴系统恶性肿瘤等选择性强，对全身毒性小，治疗指数高。如阿克拉霉素的纳米载体微球(平均粒径76纳米)，静脉给药后肝内可高达71%，抑瘤率达91.2%，米托蒽醌的纳米载体微球在肝内聚集率高达80%，具有良好的特异靶向性，对于其它肿瘤和手术后癌细胞的扩散转移(不管是血行转移或淋巴转移)都有一般药物难于比拟的优良效果。
　　纳米级靶向微球可用常规途径给药，体内自动导向，靶向消灭癌细胞，不需动脉插管，使用方法非常灵活简便。
　　经济效益分析：癌症已成为常见病和多发病，耗费巨大，纳米级靶向抗癌微球的出现，将会受到全球癌症病人的信赖和欢迎，仅我国就有癌症病人200万以上，全球癌症病人3000万以上，每人花费5000元，效益也在十亿以上。

　　三、 纳米级血竭注射液和口服液(已报专利)
　　［透射电子显微镜底片号：D25707 微球平均粒径≤150纳米，武汉大学测试中心］
　　中药血竭是一种名贵的活血圣药，它具有抗菌、活血化瘀、消肿止痛、祛腐生肌、止溃敛疮、加速微循环、促进细胞新陈代谢等多种功能。但由于血竭不溶于水，所以很难制成注射剂，而一般的血竭口服制剂(如散剂、胶囊等)由于血竭颗粒粗大，口服后在体内吸收量很少，生物利用度极低，绝大部分被排出体外，现有的血竭制剂相对于宝贵的血竭资源来说是一种令人惋惜的极大浪费。
　　本发明的目的即在于提供一种具有缓释特性、能平稳释放、生物利用度高、机体易于吸收、既能注射又能口服的纳米级药物注射液和口服液。
　　本发明的目的是这样来实现的：纳米级血竭注射液和口服液以200纳米以下的球形血竭微粒为固态分散相，以含有葡萄糖或/和果糖或/和麦芽糖等糖类的液体为液态分散介质，固态分散相分散于液态分散介质中即构成纳米级血竭注射液和口服液，室温下本注射液和口服液为稳定性和流动性良好的棕红色液体。纳米级血竭微球与辅料混合构成多种规格的纳米级片剂、胶囊剂、贴剂、喷剂等。
　　口服时，血竭纳米粒子在肠道内通过粘膜由小肠绒毛的尖部直接吸收进入血液循环，生物利用度可达百分之九十以上，所以本发明的纳米级药物注射液和口服液的生物利用度极高，机体吸收速度极快、疗效好、无毒副作用，并且极好地保护了珍贵的血竭资源。
　　本发明的纳米级血竭微球注射液和口服液可用于冠心病、心绞痛、脑血栓、脑出血、混合性中风、脑中风后遗症、脑外伤、老年性痴呆、糖尿病、乙型肝炎、消化道出血、骨折、痔疮、脉管炎、烧伤及妇科疾病等。

　　四、 纳米级胶体金免疫多糖复合体 (已报专利)
　　［透射电子显微镜底片号：B25698 微球平均粒径≤50纳米(图中120纳米以上的大胶粒系酯性凝聚团，稍加处理即可均匀分散 )武汉大学测试中心］
　　本发明涉及生物工程领域内一种用于细胞内部组织的染色物质，特别是涉及一种纳米级胶体金免疫多糖复合体。
　　在生物工程和临床医学领域内，检验分析细胞内部组织的状况对科学研究和诊断治疗都是十分重要的。细胞中存在有多种器官和细丝，主要器官有线粒体、核、小胞腔等，细丝主要有三种，它们相互交错构成了细胞骨髓体系，这些器官和细丝精确地控制细胞的形态变化、运动和分裂。但未加染色剂的细胞由于对比度极低，很难用光镜和电镜对细胞内部组织进行正确的观察和分析，所以对细胞内部组织的良好染色是很重要的。
　　纳米级胶体金的出现，为建立新的细胞内染色剂提供了崭新的途径。由于不同的抗体对细胞内各种器官和骨髓体系的敏感程度及亲和力有很大差别，故可制成多种类型的特异性胶体金-抗体复合体，这些特异性复合体可分别与细胞内各种器官和骨髓体系选择性相结合，并在光镜和电镜下显示出很强的对比度，这就很容易地对它们进行观察和分析。但是，由于金粒子的化学性质比较稳定，活泼性较差，所以不易与抗体形成稳定的无机-有机纳米粒子复合体，大量研究证明，金粒子与抗体的结合并不是共价键而是弱库仑作用的弱离子键，因此复合体的稳定性易受外界多种因素的影响而失合，所以用现有技术制造出稳定复合体的工艺就显得困难和复杂。
　　本发明的目的即在于提供一种易与抗体稳定结合、变无机-有机金粒子抗体复合体为有机-有机金粒子抗体复合体、并且制造工艺简单、价格低廉的纳米级胶体金免疫多糖复合体。
　　本发明的目的是这样来实现的：纳米级胶体金免疫多糖复合体以金粒子为芯核，在金粒子芯核上包被有透明多糖层，在多糖层上以共价键结合抗体层所构成，复合体粒径小于50纳米。
　　与现有技术相比，本发明的纳米级胶体金免疫多糖复合体属无机-有机-有机三相纳米复合体，是一种结合稳定、性能优异的新型纳米级功能材料，本复合体中的有机多糖层为金粒子和抗体的稳定结合提供了一个优秀的载体环境，这是现有技术所不能比拟的。本发明的生物相容性极好，制造成本也很低廉，为胶体金在我国生物工程和临床上的普及应用创造了十分有利的条件。
　　本发明的纳米级胶体金免疫多糖复合体可广泛用于细胞内线粒体、细胞核、小胞腔、细丝等细胞内多种器官和骨髓体系的染色，同时也是一种性能优良的工业用纳米传感材料。

　　五、 纳米级合金磁流体(已报专利)
　　［透射电子显微镜底片号： E25710微球平均粒径≤8纳米，武汉大学测试中心］
　　本发明涉及一种新型磁性材料，特别是一种纳米级合金磁流体。
　　一般的磁流体多为氧化铁磁流体，它作为一般的医用免疫检测载体材料是性能良好的材料，但作为工业用材料(如电磁波和红外线吸收材料、或磁性记录材料等)应用时，则由于频响较窄、磁性较弱、强度较低、耐磨性较差而得不到广泛应用。
　　本发明的目的即在于提供一种频响宽、磁性强、硬度高、具有优良光电磁学特性的用途广泛的新型磁性材料。
　　本发明的目的是这样来实现的：纳米级合金磁流体以含有钴、镍、锌、镉、铜离子的球形纳米氧化铁粒子作为固态分散相，固态分散相的粒径小于100纳米，以含有油酸或油酸钠的液体为液态分散介质，固态分散相分散于液态分散介质中形成磁流体，本磁流体在通常状态下为水性胶体，也可为酯性胶体，经处理也可呈粉状固体。
　　与现有技术相比，本发明的纳米级合金磁流体具有优异的光电磁学特性。作为磁性材料，本发明的纳米级合金磁流体具有磁性强、频响宽、密度高、输出电平大，从而可制作出各种性能优良的磁带、磁盘等磁记录载体材料。作为电磁波吸收材料，本发明的纳米级合金磁流体可方便地制成各类手机的抗辐射晶片，也可以作为雷达波和红外线的吸收材料，制成各种隐形飞行器或其它目标的表层用涂料。作为医用载体材料，由于纳米级合金磁流体能在体外磁场或体内人工磁场的作用下进行引导，从而能使药物更方便地浓集于靶组织，是一种理想的导向治疗材料。作为磁流体密封用材料，本发明的纳米级合金磁流体由于磁性强、粒径小、浓度高、强度大，从而使真空设备传动轴的密封效果更加优良。作为传感器材料，本发明的纳米级合金磁流体分散性优异、体表面积大，是制作微型传感器的理想材料。

　　六、纳米级免疫磁珠 (已报专利)
　　［透射电子显微镜底片号：2001-B005 微球平均粒径≤10纳米，洛阳725研究所试验测试与计量技术研究中心］
　　本发明涉及一种免疫学领域内用于细胞、病毒等靶物质快速分离的技术。
　　免疫磁珠(IMB)即包被有单克隆抗体的磁性微球，它可以特异性地与靶物质(如细胞、病毒、酶等)结合使之具有磁响应性，在外加磁场的作用下，结合磁珠的靶物质就会被磁场吸附，从而与其他成份分离，达到纯化、富集、或清除靶物质的目的。
目前，在国内市场上，用现有技术制造的免疫磁珠售价是黄金的50倍，十分昂贵，并且多由德国、挪威二国垄断，从而严重影响了免疫磁珠在我国的推广应用。国内1999年授权的99252058.4号专利公布的免疫磁珠多达4层结构，且粒径大小也达1000～20000纳米。
　　本实用新型的目的即在于提供一种结构简单、制造成本低廉、用途十分广泛的纳米级免疫磁珠。
　　本实用新型的目的是这样来实现的：纳米级免疫磁珠以多糖为基质，以磁性材料α-Fe2O3或/和Fe3O4为芯核，自内向外分别由磁性材料α-Fe2O3或/和Fe3O4层、多糖层、单克隆抗体或/和钙离子结合蛋白包被层构成，磁珠的粒径为4～20纳米。
　　与现有技术相比，本实用新型的纳米级免疫磁珠体积小、浓度高、扩散均匀、分离速度快、无毒性、生物相容性极好，并且制造成本低廉，为免疫磁珠在我国的推广应用创造了最佳的条件。
　　本实用新型的纳米级免疫磁珠可广泛用于细胞分选、RNA分离、基因表达、基因治疗、干细胞移植、骨髓移植、艾滋病的诊断和治疗、固定纤维素酶的磁性化、仪表传感器、肺癌及乳癌等恶性肿瘤的治疗等。

　　七、军用服装的纳米级屏蔽涂料(已报专利)
　　［透射电子显微镜底片号：F25713 微球平均粒径≤8纳米，武汉大学测试中心］
　　本军服的纳米级屏蔽涂料具有吸收红外线、雷达波的功能，即对红外辐射、雷达波辐射有良好的屏蔽作用，可以有效防止红外探测器和雷达的发现，特别适用于夜间的军事行动…。具体内容暂不详述。

　　注：上述项目仅限于外商集团公司开发，以港、澳、美优先。